Como a gente lê um estudo
Não inferioridade: o que significa “não foi demonstrada”, e de onde sai a margem
Um ensaio em 38 UTIs francesas encontrou 6,28 pontos percentuais de diferença, com intervalo de −1,22 a 13,79. A margem que os autores tinham definido era 7,5. O intervalo contém o zero e contém a margem — e isso não é a mesma coisa que empate.
O que é, e a armadilha
Um ensaio de superioridade pergunta: o novo é melhor? Um ensaio de não inferioridade pergunta outra coisa — o tratamento mais simples, mais barato ou mais disponível é ruim o suficiente para eu descartá-lo? São perguntas diferentes, e só a segunda exige que alguém decida, antes de começar, quanto de piora se aceitaria em troca da vantagem prática. Esse número é a margem de não inferioridade.
A regra de decisão é uma só, e é visual: desenhe o intervalo de confiança da diferença e veja onde ele cai em relação a duas linhas, o zero e a margem. Se o intervalo inteiro ficar do lado bom da margem, a não inferioridade está demonstrada. Se ele atravessar a margem, não está — e não ter demonstrado não inferioridade não é o mesmo que ter demonstrado inferioridade.
A armadilha principal não é estatística, é de autoria: a margem é uma escolha de valor, não uma medida. Quem a escolheu decidiu, em nome do leitor e do paciente, quanto dano vale a conveniência. Por isso a primeira pergunta diante de qualquer ensaio de não inferioridade não é sobre o resultado. É: de onde veio esse número, e eu concordo com ele?
A mesma régua, quatro resultados diferentes
Ilustração didática, sem números: cada linha é o intervalo de confiança da diferença entre o tratamento testado e o controle, com duas referências — o zero (nenhuma diferença) e a margem escolhida antes do estudo. A leitura depende inteiramente de onde o intervalo inteiro cai, e não de onde cai a estimativa pontual. Repare na segunda linha: ela contém o zero e contém a margem ao mesmo tempo, e é o caso mais frequente — e o mais mal lido — da nossa literatura.
Ilustração didática própria. Não representa dados de nenhum estudo.
Como isso apareceu no ICRAKI
O ICRAKI é um ensaio aberto em 42 UTIs francesas, 38 das quais incluíram pacientes, que sorteou adultos com lesão renal aguda e indicação reconhecida de diálise para começar por hemodiálise intermitente ou por terapia contínua. A hipótese dos autores era de não inferioridade: a hemodiálise intermitente, mais barata e muito mais disponível, não seria pior. O desfecho primário foi o MAKE90 — um composto de morte, dependência de diálise ou creatinina mais de 25% acima do basal no dia 90.
A margem escolhida foi de 7,5 pontos percentuais de diferença absoluta, cerca de 10% de aumento relativo. Agora aplique a régua da figura anterior ao que foi observado.
O desfecho primário do ICRAKI contra a sua própria margem
Diferença absoluta ajustada no MAKE90 em 90 dias, hemodiálise intermitente menos terapia contínua: +6,28 pontos percentuais (78,1% contra 71,6%), com intervalo de confiança de 95% de −1,22 a 13,79. A linha tracejada em amarelo é a margem de não inferioridade de 7,5 pontos, definida no protocolo. O intervalo cruza as duas referências.
Números do texto completo de Gaudry S et al., ICRAKI, N Engl J Med 2026 (DOI 10.1056/NEJMoa2608397). Figura própria; não reproduz figura do artigo.
Em palavras, as três conclusões que saem desse desenho:
- O intervalo contém o zero → é compatível com nenhuma diferença entre os métodos.
- O intervalo contém os 7,5 pontos → é compatível com uma piora que os próprios autores definiram, de antemão, como inaceitável.
- Portanto: nem a não inferioridade nem a inferioridade foram demonstradas. O desfecho primário é inconclusivo nos dois sentidos, e o teste de superioridade da terapia contínua, previsto em seguida na hierarquia, também não alcançou significância.
Então de onde veio a conclusão do artigo, que separa os grupos? Da mortalidade, que é secundária na hierarquia de testes, mas tinha margem própria pré-especificada no protocolo original: razão de risco instantâneo de 1,27. O observado foi 1,30, com intervalo de 1,04 a 1,63 — acima da margem e sem cruzar o 1,0. Esse achado tem de ser lido com a sua própria régua, e não como “um secundário que deu positivo”. O que o torna aceitável é a cronologia: a margem não foi escolhida depois de ver o resultado.
O contraste que fecha a ideia: um negativo que informa
Na mesma edição saiu o SAVE-ICU, e ele é de superioridade — a comparação entre os dois é o melhor exercício possível sobre o que “ensaio negativo” quer dizer.
| ICRAKI · não inferioridade | SAVE-ICU · superioridade | |
|---|---|---|
| Número de referência definido antes | margem de +7,5 pontos | efeito buscado de −10 pontos |
| Diferença observada | +6,28 pontos | −1,37 ponto |
| Intervalo de confiança de 95% | −1,22 a 13,79 | −8,4 a +5,6 |
| O intervalo exclui o número de referência? | não — contém a margem | sim — não contém os −10 |
| Amostra | 53% do planejado | completa |
| O que o “negativo” significa | não sabemos | o benefício esperado está descartado |
O SAVE-ICU foi desenhado para encontrar 10 pontos de redução absoluta de mortalidade e encontrou 1,37 ponto, com intervalo de −8,4 a +5,6. O intervalo não contém os −10. Aqui o resultado negativo carrega informação: não é “não sabemos”, é “o efeito que justificou o ensaio está excluído”. Duas condições fazem essa leitura valer, e as duas estavam presentes — amostra completa e perda mínima do desfecho primário. O ICRAKI não tinha nenhuma das duas: parou com 53% do planejado, por recomendação de um comitê independente.
De onde deveria sair a margem, e por que a não inferioridade premia o desleixo
1. A construção formal da margem, e o que acontece quando ela não existe
A construção recomendada parte do efeito do tratamento de referência contra placebo, medido em ensaios anteriores, e preserva uma fração dele. Na versão mais usada — o método de margem fixa, conhecido como regra dos 95-95 —, toma-se o limite inferior do intervalo de 95% do efeito histórico do controle ativo e aceita-se perder, no máximo, parte dele. A margem passa a ser, assim, uma quantidade ancorada em dado: “o quanto do benefício já demonstrado eu não estou disposto a jogar fora”.
Isso pressupõe que exista o ensaio de referência. Quando não existe, não existe base estatística para a margem — e ela passa a ser decisão de comitê. É exatamente o caso do ICRAKI: o apêndice suplementar registra que não há margem validada na literatura para a comparação entre métodos de diálise, e que os 7,5 pontos foram definidos “pragmaticamente” e aprovados por um comitê científico que incluía uma representante de pacientes. Incluir a voz do paciente é mais do que a maioria dos ensaios faz; não transforma a margem em medida.
Há um corolário incômodo, e tem nome: biocreep. Se um tratamento é aceito como não inferior a outro com alguma folga, e o seguinte é testado contra esse, com nova folga, a corrente de comparações pode ir descendo até chegar a algo que não é melhor que placebo — sem que nenhum ensaio isolado tenha errado. É a razão pela qual a escolha do comparador importa tanto quanto a escolha da margem.
2. Margem relativa e margem absoluta não são intercambiáveis
Os 7,5 pontos do ICRAKI equivalem a cerca de 10% de aumento relativo porque se assumiu uma taxa de 75% do desfecho composto no controle. O observado foi 71,6%. Quando o risco de base muda, a tradução entre as duas escalas muda com ele — e um mesmo ensaio pode ficar não inferior numa escala e não na outra. Ao ler, confira em que escala a margem foi declarada e qual taxa de evento foi assumida no cálculo amostral.
3. Não inferioridade premia o desleixo — e é por isso que a dose entregue precisa ser auditada
Esta é a assimetria que mais distingue os dois desenhos. Em ensaio de superioridade, tudo o que dilui o efeito — má adesão, cruzamento entre braços, dose entregue abaixo do alvo, desfecho mal medido — empurra o resultado para o nulo, isto é, contra a hipótese do investigador. Em ensaio de não inferioridade, o mesmo desleixo empurra os braços para a semelhança, isto é, a favor da conclusão desejada.
Daí três consequências práticas. Primeira: a análise por protocolo importa aqui tanto quanto a intenção de tratar, e as duas precisam concordar — no ICRAKI concordaram. Segunda: é preciso haver evidência de que o ensaio era capaz de detectar uma diferença, se ela existisse — o que a literatura regulatória chama de sensibilidade do ensaio, e que não se verifica olhando o valor de p. Terceira: a dose realmente entregue tem de ser publicada e conferida.
No ICRAKI o desvio foi na direção contrária à usual, e isso merece crédito: o braço testado recebeu dose menor que a recomendada — Kt/V por sessão em torno de 1,0, contra Kt/V semanal de 3,9 recomendado pelo KDIGO para hemodiálise intermitente na lesão renal aguda, com ureia média durante a terapia de 57,7 contra 31,3 mg/dL. Subtratar o braço testado torna mais difícil, e não mais fácil, declará-lo não inferior. Mas cria a outra leitura possível do ensaio: a lição pode ser “intermitente subdosada é pior”, e não “intermitente é pior”.
4. Hierarquia de testes, e a diferença entre dois tipos de “pré-especificado”
Quando se quer testar não inferioridade e, se ela falhar, superioridade do comparador, essa sequência precisa estar escrita antes de abrir o banco de dados. A ordem é o que controla o erro tipo I: cada teste só é feito se o anterior autorizar, e por isso nenhum deles gasta alfa extra.
No ICRAKI, a análise de mortalidade com margem de 1,27 — a que carrega o resultado — estava no protocolo desde o início. O esquema hierárquico completo, incluindo o teste de superioridade da terapia contínua, foi formalizado no plano de análise estatística na mesma data da reunião que interrompeu o ensaio. O teste acrescentado deu negativo, então a adição não favoreceu os autores. Ainda assim, a distinção vale carregar para a leitura de qualquer plano de análise: “pré-especificado no protocolo” e “pré-especificado antes de ver os dados” não são a mesma afirmação.
5. Onde isso está escrito
Três documentos organizam esse campo e vale saber que existem: a extensão do CONSORT para ensaios de não inferioridade e equivalência, que é a lista do que um artigo desses deve relatar; o guia ICH E10, sobre escolha do grupo controle, que é onde a ideia de sensibilidade do ensaio é formalizada; e o guia da FDA sobre ensaios de não inferioridade, que é a referência mais usada para a construção da margem fixa.
Como interpretar na prática
- Procure a margem antes de procurar o resultado. Se o resumo diz “não inferior” e não diz qual era a margem, a frase não tem conteúdo verificável.
- Veja em que escala a margem foi declarada. Absoluta ou relativa, e sobre qual taxa de evento assumida. Risco de base diferente do previsto muda a tradução entre as duas.
- Pergunte de onde ela veio. De um ensaio de referência contra placebo, por construção formal, ou de consenso de comitê? As duas são legítimas; só uma é medida.
- Decida se você concorda com ela. A margem precifica dano contra conveniência. Se a vantagem prática do tratamento mais simples não lhe parece valer aquela piora, o ensaio não responde à sua pergunta — mesmo tendo respondido à dos autores.
- Desenhe o intervalo, não leia o p. Todo do lado bom da margem: não inferioridade demonstrada. Atravessando a margem: não demonstrada — o que não é inferioridade demonstrada.
- Separe “não demonstrou não inferioridade” de “demonstrou inferioridade”. É o erro de leitura mais comum desta literatura, e os dois erram para lados opostos.
- Confira se a intenção de tratar e a análise por protocolo concordam. Discordância aqui pesa mais que em ensaio de superioridade, porque a diluição favorece a conclusão.
- Audite a dose entregue no braço testado. Se o tratamento mais simples foi aplicado abaixo do alvo do protocolo, o ensaio pode estar respondendo sobre a dose, e não sobre o método.
- Em ensaio negativo de superioridade, pergunte o que o intervalo exclui. Se ele exclui o efeito que motivou o estudo, com amostra completa, a resposta é “não há o benefício esperado” — e isso é informação, não lacuna.
Onde isso apareceu na newsletter
Edição nº 5 · 18 de outubro de 2026
Começar a terapia de substituição renal por hemodiálise intermitente ou por método contínuo? — a margem de 7,5 pontos, o intervalo de −1,22 a 13,79, a margem de 1,27 para mortalidade e os dados de dose entregue vêm daqui. Ler a análise
Sedação inalatória com isoflurano na insuficiência respiratória hipoxêmica aguda — o ensaio de superioridade cujo intervalo exclui o efeito buscado, usado aqui como contraste. Ler a análise
Este texto foi preparado com apoio de inteligência artificial para redação e checagem, nos termos da Resolução CFM nº 2.454/2026, e revisado integralmente pelo editor responsável, que responde pelo conteúdo. Os números do ICRAKI vêm do texto completo, do apêndice suplementar, do protocolo e do plano de análise estatística de Gaudry S, Boubaya M, Louis G, et al.; ICRAKI Trial Group, N Engl J Med 2026 (DOI 10.1056/NEJMoa2608397, PMID 42873070). Os números do SAVE-ICU vêm do texto completo de Jerath A, Slessarev M, Martin C, et al.; SAVE-ICU Investigators e Canadian Critical Care Trials Group, JAMA 2026 (DOI 10.1001/jama.2026.18471, PMID 42872958). A extensão do CONSORT para ensaios de não inferioridade e equivalência é de Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJW, JAMA 2006;295(10):1152-60 (DOI 10.1001/jama.295.10.1152), atualizada em Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJW, Altman DG, JAMA 2012;308(24):2594-604 (DOI 10.1001/jama.2012.87802) — metadados conferidos no PubMed. O guia ICH E10 (escolha do grupo controle) e o guia da FDA sobre ensaios de não inferioridade são citados pelo nome, como referências conhecidas da literatura metodológica, sem reprodução de texto. As duas figuras são próprias: a primeira é ilustração didática sem dados de estudo, a segunda plota números publicados e não reproduz figura de artigo. Finalidade educacional; não substitui a leitura dos artigos originais nem o julgamento clínico individual. O editor declara não possuir conflitos de interesse.